İmsak Vakti a 02:00
Mersin AÇIK 25°
  • Adana
  • Adıyaman
  • Afyonkarahisar
  • Ağrı
  • Amasya
  • Ankara
  • Antalya
  • Artvin
  • Aydın
  • Balıkesir
  • Bilecik
  • Bingöl
  • Bitlis
  • Bolu
  • Burdur
  • Bursa
  • Çanakkale
  • Çankırı
  • Çorum
  • Denizli
  • Diyarbakır
  • Edirne
  • Elazığ
  • Erzincan
  • Erzurum
  • Eskişehir
  • Gaziantep
  • Giresun
  • Gümüşhane
  • Hakkâri
  • Hatay
  • Isparta
  • Mersin
  • istanbul
  • izmir
  • Kars
  • Kastamonu
  • Kayseri
  • Kırklareli
  • Kırşehir
  • Kocaeli
  • Konya
  • Kütahya
  • Malatya
  • Manisa
  • Kahramanmaraş
  • Mardin
  • Muğla
  • Muş
  • Nevşehir
  • Niğde
  • Ordu
  • Rize
  • Sakarya
  • Samsun
  • Siirt
  • Sinop
  • Sivas
  • Tekirdağ
  • Tokat
  • Trabzon
  • Tunceli
  • Şanlıurfa
  • Uşak
  • Van
  • Yozgat
  • Zonguldak
  • Aksaray
  • Bayburt
  • Karaman
  • Kırıkkale
  • Batman
  • Şırnak
  • Bartın
  • Ardahan
  • Iğdır
  • Yalova
  • Karabük
  • Kilis
  • Osmaniye
  • Düzce
a

Akciğer kanserinde (LC) küçük RNA ve kemoterapi kombinasyonu

Küçük RNA terapileri, LC’nin büyümesini büyük ölçüde etkiler ve bu nedenle hedeflenen RNA kombinasyon terapileri, terapötik tepkiyi iyileştirmek için kullanılabilir. Nanopartiküllerin bir iletim aracı olarak kullanılması gibi RNA bazlı kanser terapötiklerinin kullanımını ve formülasyonlarını geliştirmek için çeşitli çabalar gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, nanopartikül bazlı uygulama sistemleri sadece küçük moleküllü RNA’ları bozulmadan korumakla kalmaz, aynı zamanda etkili LC tedavileri geliştirmek için farklı kombinasyonel yaklaşımların değerlendirilmesini de kolaylaştırır.

Kemoterapinin anti-anjiyogenez tedavileriyle kombinasyonu, NSCLC’ye karşı etkili bir yaklaşımdır. Bu iki farklı hedefleme stratejisinin (anti-anjiyogenez ve kemoterapi) entegrasyonu, tümör vaskülatürünü ve tümör hücrelerini aynı anda hedeflemek için umut verici bir yaklaşımdır. İki bağımsız çalışma, VEGF siRNA’yı iki farklı kemoterapötik ilaçla birleştirmenin faydasını bildirmiştir.

Zhang ve ekibi, hücreye özgü hedeflemeye sahip lipit-kalsiyum-fosfat nanopartikülleri kullanarak VEGF siRNA’yı gemsitabin ile birleştirmenin etkinliğini bildirmişlerdir. Tek başına gemsitabin veya VEGF siRNA ile karşılaştırıldığında, ortak hedefleyen nanopartiküllerin sistemik uygulaması, NSCLC’nin ortotopik fare modellerinin yanı sıra subkutanöz yanıtta iyileşme ile sonuçlanmıştır. VEGF siRNA ve gemsitabin ile oluşan kombinasyon, tümör büyümesinde ve tümör mikrodamar yoğunluğunda minimal in-vivo toksisite ile anlamlı azalmaya neden olmuştur. Benzer şekilde, paklitaksel ve VEGF siRNA’yı kapsüllemek için tripeptid lipidler, sukroz laurat, folat-PEG 2000 -DSPE içeren yeni nanopartiküller kullanılmıştır. Bu nanopartiküller, hücre hatlarında, LC’nin fare modellerinde önemli spesifiklik ve anti-tümör aktiviteleri göstermiştir. Ek olarak, bu formülasyonlar gelişmiş biyoyararlanım gösterirler ve etkili tedavi dozunda bir azalmaya neden olarak toksisiteyi azaltır.

KRAS, NSCLC’li hastalarda en yaygın onkojenik mutasyondur, rekürrens ve kötü sağkalım ile ilişkilidir. KRAS mutasyonları, KRAS’ın konstitütif aktivasyonuna yol açar ve bu, mutant K- ras inhibisyonu potansiyelinin NSCLC tedavisi için olabileceğini düşündürmektedir. SiRNA ve miRNA’yı birleştiren yaklaşım, LC’deki onkojenik KRAS ve diğer onkojenik mutasyonlarla aynı anda mücadele etmek için yenilikçi terapötik fırsatlar sağlar. Onkojenik KRAS’ı düşürmek ve aşırı miR-34a (p53 ile düzenlenen tümör baskılayıcı miRNA) ifade etmek için siRNA’yı içeren lipit bazlı polimerik nanopartikül, akciğer kanserinde umut verici terapötik etkiler göstermiştir. Ek olarak, sisplatin ile kombinasyon halindeki bu ikili NP (miR-34a / siKras), tek başına sisplatin ile karşılaştırıldığında daha büyük etkinlik göstermiş, bu da miR-34a / siKras küçük RNA tedavisinin LC tedavisini iyileştirmek için geleneksel kemoterapötik yaklaşımlarla birleştirilebileceğini düşündürmüştür. Ayrıca, anti-mutant KRAS siRNA yüklü hibrid nanopartiküllerin (AKSLHN’ler) KRAS’ı hedeflediği ve bir fare akciğer kanseri modelinde metastazı engellediği gösterilmiştir.

Benzer şekilde, anti-EGFR tedavilerinin çoğu EGFR mutasyonlarını hedeflemeyi amaçlar ve EGFR mutasyonunun durumu bu tür tedavilerin kaderini belirler. TK inhibitörleri ile kombinasyon halinde, siEGFR apoptozu indükler ve NSCLC hücre büyümesini azaltır. Son zamanlarda, EGFR-TK’lerin bir siRNA havuzu tarafından susturulması ve tümör hedefli nano yapılı lipid taşıyıcılar kullanılarak aynı anda paklitaksel verilmesi, monoterapi veya hedefsiz tedaviye kıyasla artmış doku dağılımı ve antikanser etkileri ile sonuçlanmıştır. Çalışmalar, miRNA’ların EGFR mutasyona uğramış NSCLC tümörlerinde TK inhibitörünün direncine katkıda bulunduğu bulunmuştur. MiR-146b-5p ekspresyonu, EGFR TK inhibitörüne dirençli hastalara kıyasla, tedavi almamış hastaların plevral akıntısında daha yüksek çıkmıştır. Dirençli hücrelerde miR-146-5p’nin aşırı ekspresyonu, EGFR TK inhibitörlerine duyarlılıklarını arttırmıştır. Hem EGFR’ye bağımlı hem de bağımsız şekilde osimertinib dirençli primer kanser hücrelerinde benzer gözlemler fark edilmiştir.

Mekanik olarak miR-146b-5p, NF-B’yi ve ilgili sitokin üretimini (IL-6 ve IL-8) aşağı regüle ederek interlökin 1 reseptörü ile ilişkili kinaz 1’i (IRAK1) hedefler. Bu nedenle miR-146b-5p, EGFR TK inhibitör direncini düzenleyen IRAK1 / NF-B sinyalini hedefleme potansiyeline sahiptir ve TK inhibitörleri ile ilişkili dirençle mücadeleye yardımcı olabilir. MicroRNA-506 (miR-506), LC dahil olmak üzere birçok kanserde bir tümör baskılayıcı olarak işlev görür. Haque ve ekibi, erlotinibe dirençli NSCLC hücre hatlarında miR-506-3p ve Sonic Hedgehog (SHH) sinyal yolunun aşağı regülasyonunu bildirmişlerdir. MiR-506-3p’nin aşırı ekspresyonu, SHH sinyal yolunu inhibe etmiş ve epitelden mezenkimal geçişe modüle edilmiştir. Bu çalışma, SHH yolunu EGFR TK inhibitörüne dirençli EGFR mutasyona uğramış LC hücre çizgilerinde miR-506-3p’nin yeni bir terapötik hedefi olarak tanımlanmıştır.

NSCLC hücre dizilerinde ve tümör dokularında azalmış bir miR-3180-3p ekspresyonu fark edilmiştir. MiR-3180-3p’nin ekzozom aracılı iletimi, çatal kafa kutusu P4 (FOXP4) aracılığıyla NSCLC hücrelerinin proliferasyonunu ve metastazını azaltmıştır. FOXP4, EGFR mutasyona uğramış LC için önemli bir hedeftir ve pulmoner gen ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynar. Bu, LC’de potansiyel bir tedavi seçeneği olarak FOXP4 ile ilişkili yolaklar için miRNA aracılı bir hedefleme yaklaşımı olasılığını ortaya koymaktadır. miR-139-5p’nin NSCLC hücrelerinde sisplatin duyarlılığını uyardığı gösterilmiştir. MiR-139-5p ekspresyonu, komşu normal dokuya kıyasla NSCLC’de aşağı regüle edilmiş ve azalmış ekspresyon, sisplatin direnci ile ilişkilendirilmiştir. MiR-139-5p’nin aşırı ekspresyonu sisplatine karşı artmış duyarlılıkla sonuçlanmış, hücre proliferasyonunu inhibe etmiş ve Homeobox proteini Hox B2 (HOXB2) ve PI3K-AKT-kaspaz-3 eksenini modüle ederek apoptozu indüklemiştir.

ASO’lar, VEGF çoğu insan tümöründe anjiyogenezin anahtar aracıdır, tümör nüksü, metastaz ve NSCLC’nin kötü prognozu ile ilişkilidir. NSCLC’de antikorlar ve küçük moleküllü inhibitörler dahil VEGF ve VEGF reseptörü (VEGFR) için çeşitli hedefli tedaviler değerlendirilmiştir. Bevacizumab, rezekte edilemeyen, tekrarlayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik NSCLC için birinci basamak tedavi olarak onaylanmış VEGF-A’ya karşı rekombinant insanlaştırılmış bir monoklonal antikordur. Kemoterapi ile bevacizumabın birleştirilmesi NSCLC’de genel sağkalımı iyileştirmesine rağmen, VEGF inhibitörleri kısa bir yarı ömre ve çok sayıda yan etkiye sahiptir. Son zamanlarda siVEGF yoluyla tümör anjiyogenezinin hedeflenmesinin metastatik NSCLC’de etkili bir strateji olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, katyonik lipozomlar kullanılarak siVEGF ve etoposidin birlikte uygulanması, tümör büyümesini ve metastazı monoterapiden daha etkili bir şekilde inhibe etmiştir. Ayrıca, LINC00173.v1’e karşı ASO, akciğer skuamöz hücre karsinomunun büyümesini azaltmış ve VEGFA ekspresyonunu modüle ederek in vivo cisplatine duyarlılığı arttırmıştır.

Ribonükleotid redüktaz büyük alt birimi (RRM1), deoksiribonükleotid sentezi için gerekli olduğundan DNA sentezinde rol oynayan anahtar bir enzimdir ve RRM1’in aşırı ekspresyonu LC ile ilişkilidir. RRM1 genini (Ad-shRRM1) hedefleyen adenoviral vektör temelli kısa saç tokası siRNA, gemsitabine duyarlılığı artırmıi, Ad-shRRM1 ve GEM ile kombinasyon tedavisi, LC’de monoterapiye kıyasla anlamlı ölçüde daha iyi inhibitör etkiler göstermiştir. Bcl-2 iyi bilinen bir onkojendir, SCLC’nin çoğunda yüksek oranda eksprese edilir ve kemoterapötik dirence katkıda bulunur. Paklitaksel ile birlikte bir Bcl-2 ASO olan G3139, kemo-refrakter KHAK hastalarında iyi tolere edilmiştir. Ayrıca, karboplatin ve etoposid ile kombinasyon halinde G3139, SCLC hastalarında umut verici sonuçlar göstermiştir. Bununla birlikte, karboplatin ve etoposid ile kombinasyon halinde Bcl-2 ASO’lar (Oblimersen) için randomize bir Faz II Çalışması, ileri evre KHAK hastalarında klinik sonucu iyileştirmediği bulunmuştur. Telomeraza karşı başka bir oligonükleotid (Imetelstat), ilerlemiş NSCLC hastalarında progresyonsuz sağkalımı iyileştirmede başarısız olunmuştur. Clusterin (Apolipoprotein J), NSCLC hastalarında oldukça fazla eksprese edilen bir şaperon proteinini kodlar. Sisplatin ve gemsitabin ile kombine klusterine ikinci nesil bir ASO olan custirsen (OGX-011) ile ilgili bir Faz I çalışması, evre IIB / IV KHDAK olan hastalarda umut verici bir yanıt göstermiştir.

AXL, NSCLC hastalarının tümör dokusunda aşırı eksprese edilir ve kötü sağkalım ile ilişkilidir. Büyüme tutukluğuna özgü protein 6 (GAS6), AXL’nin yüksek afiniteli bir ligandıdır. Gas6 / AXL sinyal yolu, tümör büyümesi, metastaz, invazyon, anjiyogenez, ilaç direnci ve immün regülasyon ile ilişkilidir, bu da AXL’yi NSCLC dahil çeşitli kanser tedavileri için potansiyel bir hedef haline getirir. Son zamanlarda, bir EGFR hedefleyen antikor -fonksiyonelleştirilmiş jelatin nanopartikül (GAb) ve kovalent olarak konjuge AXL siRNA içeren nanoyapı (GAbsiAXL) kombinasyonuyla ilaç üretilmiştir. Bu ilaçta artan dirençli NSCLC hücreleri hücre içi içselleştirme, gelişmiş siRNA stabilitesi ve tümör baskılayıcı P53 ekspresyonu için daha yüksek potansiyel göstermiştir. Ayrıca, EGFR inhibitörü (erlotinib) ve GAbsiAXL kombinasyonu sinerjistik olarak apoptozu arttırmış ve kanser hücresi göçünü inhibe ederek, kemoterapilerin kombinasyonunda AXL’nin RNA bazlı inhibisyonunun NSCLC’de faydalı olabileceği bulunmuştur.

Survivin birçok kanserde aşırı eksprese edilir, kanser kök hücreleri ve tümör bakımı için gerekli olan çeşitli yolları düzenler. Bu nedenle, kanser terapötikleri için son derece çekici bir hedeftir. Survivin siRNA için cisplatin ile kombinasyon halinde lipit ile modifiye edilmiş platin türevi bazlı nanopartikül iletim sistemi, kemo-dirençli LC modelinde iyileştirilmiş terapötik etkinlik sergilemiştir, bu da survivine karşı RNA terapötiklerinin umut verici bir yaklaşım olduğunu düşündürmektedir. Cisplatin ile kombine edilmiş si-RNA (PPGS / si-survivin poliplex) kullanılarak survivinin poliglutamattan türetilmiş fırça polimer bazlı susturulması, ilaca dirençli LC hücreleri üzerinde sinerjistik sitotoksik etkiler gözlenmiştir.

Ayrıca, MDR1’e (siMDR1) ve survivin’e (si-Survivin) karşı ikili siRNA’lar içeren pH bazlı bir poliglutamat fırça polimeri (DMA-mPEG-b-PG-g-spermin, DPPGS), cisplatine duyarlılığı artırmıştır. Bu kombinasyon, çoklu ilaca dirençli (MDR) NSCLC’nin üstesinden gelmek için umut verici bir yaklaşım gibi görünmektedir. İlginç bir şekilde, survivin ayrıca immünoterapi ve aşı geliştirme için potansiyel bir aday olarak araştırılmaktadır. Birinci nesil bir ASO olan Aprinocarsen, insan PKC mRNA’yı hedefleyen ve PKC ekspresyonunu inhibe eden bir fosforotioat oligonükleotiddir. NSCLC’de aprinocarsen, tek bir antikanser ajan olarak veya çeşitli kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde kapsamlı bir şekilde araştırılmıştır. Kemoterapi ile kombinasyon halinde aprinokarsen, erken faz çalışmalarında ümit verici aktivite gösterirken, faz III çalışmalarda daha yüksek toksisite bildirilmiştir. Benzer şekilde, SCLC’de oblimersen, tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde fayda göstermede başarısız olmuştur.

Karboplatin ve pemetrekset artı apatorsen, ASO’yu hedefleyen bir Hsp27 mRNA veya plasebonun etkinliğini değerlendiren bir faz II klinik araştırmanın sonucu hiçbir ek toksisite göstermemiştir. Ancak, daha önce tedavi görmemiş metastatik nonskamöz KHDAK hastalarında herhangi bir iyileşme gözlenmemiştir. Tedavi ve tanının yanı sıra miRNA’lar immünoterapi direncinde de rol oynar. Anti-PD1 immünoterapi, birinci basamak kemoterapi ile kombinasyon halinde, LC’nin genel sonuçlarını iyileştirir. Bununla birlikte, bu rejimin uzun vadeli faydaları, anti-PD1’e direnç nedeniyle sıklıkla tehlikeye atılmaktadır. Guyon ve ekibi, son zamanlarda glioblastoma, akciğer adenokarsinomu, meme kanseri ve yumurtalık karsinomu gibi farklı kanserlerin T hücresi ve hücre dizilerinden oluşan bir hücresel model geliştirmişlerdir.

Anti-PD1 ile tedavi edilen hastalardan ve LC fare modelinden alınan uzunlamasına kan örnekleri kullanılmış ve T-hücrelerine anti-PD1 maruziyetini takiben ekzozomal miRNA-4315’in zenginleştiği bulunmuştur. Kanser hücre hatlarının ekzozomal miRNA-4315’e maruz bırakılması, Bim (bir pro-apoptotik protein) ekspresyonunun inhibisyonu yoluyla kemoterapiye apoptoz direncini indüklemiştir ve ABT263’ün (bir BH3 taklidi) tanıtımı bu direnci aşmıştır. Hasta kan örneklerinin analizi, miRNA-4315 ve sitokrom-c seviyelerinin, hücre ölümünü artırmak ve anti-PD1 direncinin üstesinden gelmek için ABT263 eklemek için zaman çizelgesini tanımlamaya yardımcı olduğu bulunmuştur. Bu çalışma, anti-PD1 direnci geliştiren LC hastalarının katmanlaşmasında ekzozomal miRNA-4315’in rolünü ortaya koymuş ve immünoterapiyi modüle etmek için LC için miRNA’ları kullanmak için alternatif bir terapötik seçenek sağlamıştır.

kaynaklar

0 0 0 0 0 0
YORUMLAR

s

En az 10 karakter gerekli

Sıradaki haber:

Bağışıklık sistemini zayıflatan faktörler

HIZLI YORUM YAP

0 0 0 0 0 0